December 1, 2021
Peneliti MIT Temukan Gen yang Terkait dengan Ketahanan Kognitif pada Lansia

Peneliti MIT Temukan Gen yang Terkait dengan Ketahanan Kognitif pada Lansia

Peneliti MIT telah menemukan gen yang terkait dengan ketahanan kognitif pada orang tua. Pengayaan lingkungan, mereka menemukan, tampaknya mengaktifkan protein MEF2, yang mengontrol program genetik di otak yang mendorong ketahanan terhadap penurunan yang terkait dengan Alzheimer dan demensia terkait usia. Kredit: Berita MIT, iStockphoto

Temuan ini dapat membantu menjelaskan mengapa beberapa orang yang menjalani kehidupan yang kaya kurang rentan terhadap Alzheimer dan demensia terkait usia.

Banyak orang mengembangkan Alzheimer atau bentuk lain dari demensia seiring bertambahnya usia. Namun, yang lain tetap tajam hingga usia tua, bahkan jika otak mereka menunjukkan tanda-tanda neurodegenerasi yang mendasarinya.

Di antara orang-orang yang tangguh secara kognitif ini, para peneliti telah mengidentifikasi tingkat pendidikan dan jumlah waktu yang dihabiskan untuk kegiatan yang merangsang secara intelektual sebagai faktor yang membantu mencegah demensia. Sebuah studi baru oleh DENGAN peneliti menunjukkan bahwa pengayaan semacam ini tampaknya mengaktifkan keluarga gen yang disebut MEF2, yang mengontrol program genetik di otak yang mendorong resistensi terhadap penurunan kognitif.

Para peneliti mengamati hubungan antara MEF2 dan ketahanan kognitif pada manusia dan tikus. Temuan menunjukkan bahwa meningkatkan aktivitas MEF2 atau targetnya dapat melindungi terhadap demensia terkait usia.

“Semakin dipahami bahwa ada faktor ketahanan yang dapat melindungi fungsi otak,” kata Li-Huei Tsai, direktur Institut Pembelajaran dan Memori Picower MIT. “Memahami mekanisme ketahanan ini dapat membantu ketika kita memikirkan intervensi terapeutik atau pencegahan penurunan kognitif dan demensia terkait neurodegenerasi.”

Tsai adalah penulis senior studi tersebut, yang diterbitkan pada 3 November 2021, di Ilmu Kedokteran Terjemahan. Penulis utama adalah penerima MIT PhD baru-baru ini Scarlett Barker dan rekan postdoctoral MIT dan dokter Rumah Sakit Anak Boston Ravikiran (Ravi) Raju.

Efek perlindungan

Sejumlah besar penelitian menunjukkan bahwa stimulasi lingkungan menawarkan beberapa perlindungan terhadap efek neurodegenerasi. Studi telah menghubungkan tingkat pendidikan, jenis pekerjaan, jumlah bahasa yang digunakan, dan jumlah waktu yang dihabiskan untuk kegiatan seperti membaca dan melakukan teka-teki silang dengan tingkat ketahanan kognitif yang lebih tinggi.

Tim MIT mulai mencoba mencari tahu bagaimana faktor lingkungan ini memengaruhi otak pada tingkat saraf. Mereka melihat set data manusia dan model mouse secara paralel, dan kedua trek berkumpul di MEF2 sebagai pemain penting.

MEF2 adalah faktor transkripsi yang awalnya diidentifikasi sebagai faktor penting untuk perkembangan otot jantung, tetapi kemudian ditemukan berperan dalam fungsi neuron dan perkembangan saraf. Dalam dua kumpulan data manusia yang terdiri dari sedikit lebih dari 1.000 orang, tim MIT menemukan bahwa ketahanan kognitif sangat berkorelasi dengan ekspresi MEF2 dan banyak gen yang diaturnya.

Banyak dari gen tersebut mengkodekan saluran ion, yang mengontrol rangsangan neuron, atau seberapa mudahnya memicu impuls listrik. Para peneliti juga menemukan, dari sel tunggal RNA– studi sekuensing sel otak manusia, bahwa MEF2 tampaknya paling aktif dalam subpopulasi neuron rangsang di korteks prefrontal individu yang tangguh.

Untuk mempelajari ketahanan kognitif pada tikus, para peneliti membandingkan tikus yang dibesarkan di kandang tanpa mainan, dan tikus yang ditempatkan di lingkungan yang lebih merangsang dengan roda berjalan dan mainan yang diganti setiap beberapa hari. Seperti yang mereka temukan dalam penelitian pada manusia, MEF2 lebih aktif di otak tikus yang terpapar lingkungan yang diperkaya. Tikus-tikus ini juga tampil lebih baik dalam tugas belajar dan memori.

Ketika para peneliti menghilangkan gen untuk MEF2 di korteks frontal, ini menghalangi kemampuan tikus untuk mendapatkan manfaat dari dibesarkan di lingkungan yang diperkaya, dan neuron mereka menjadi bersemangat secara tidak normal.

“Ini sangat menarik karena menyarankan bahwa MEF2 berperan dalam menentukan potensi kognitif secara keseluruhan dalam menanggapi variabel di lingkungan,” kata Raju.

Para peneliti kemudian mengeksplorasi apakah MEF2 dapat membalikkan beberapa gejala gangguan kognitif pada model tikus yang mengekspresikan versi protein tau yang dapat membentuk kusut di otak dan terkait dengan demensia. Jika tikus-tikus ini direkayasa untuk mengekspresikan MEF2 secara berlebihan pada usia muda, mereka tidak menunjukkan gangguan kognitif yang biasa dihasilkan oleh protein tau di kemudian hari. Pada tikus ini, neuron yang mengekspresikan MEF2 secara berlebihan kurang bersemangat.

“Banyak penelitian pada manusia dan studi model tikus tentang neurodegenerasi telah menunjukkan bahwa neuron menjadi hipereksitasi pada tahap awal perkembangan penyakit,” kata Raju. “Ketika kami mengekspresikan MEF2 secara berlebihan dalam model tikus neurodegenerasi, kami melihat bahwa itu mampu mencegah hipereksitabilitas ini, yang mungkin menjelaskan mengapa mereka tampil secara kognitif lebih baik daripada tikus kontrol.”

Meningkatkan ketahanan

Temuan menunjukkan bahwa meningkatkan aktivitas MEF2 dapat membantu melindungi dari demensia; namun, karena MEF2 juga mempengaruhi jenis sel dan proses seluler lainnya, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan bahwa mengaktifkannya tidak akan memiliki efek samping yang merugikan, kata para peneliti.

Tim MIT sekarang berharap untuk menyelidiki lebih lanjut bagaimana MEF2 menjadi diaktifkan oleh paparan lingkungan yang kaya. Mereka juga berencana untuk memeriksa beberapa efek dari gen lain yang dikendalikan MEF2, di luar saluran ion yang mereka jelajahi dalam penelitian ini. Studi semacam itu dapat membantu mengungkap target tambahan untuk perawatan obat.

“Anda berpotensi membayangkan terapi yang lebih bertarget dengan mengidentifikasi subset atau kelas efektor yang sangat penting untuk mendorong ketahanan dan perlindungan saraf,” kata Raju.

Referensi: “MEF2 adalah pengatur utama potensi kognitif dan memberikan ketahanan terhadap degenerasi saraf” oleh Scarlett J. Barker, Ravikiran M. Raju, Noah EP Milman, Jun Wang, Jose Davila-Velderrain, Fatima Gunter-Rahman, Cameron C. Parro, P. Lorenzo Bozzelli, Fatema Abdurrob, Karim Abdelaal, David A. Bennett, Manolis Kellis and Li-Huei Tsai, 3 November 2021, Ilmu Kedokteran Terjemahan.
DOI: 10.1126 / scitranslmed.abd7695

Penelitian ini didanai oleh Glenn Center for Biology of Aging Research, National Institute of Aging, Cure Alzheimer’s Fund, dan Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development.